1912 trat Grotewohl in die SPD ein, zusätzlich war er von 1918 bis 1922 Mitglied der USPD. Von 1920 bis 1930 war er als SPD-Abgeordneter Mitglied des Braunschweigischen Landtages. In diesem Zeitraum wurde er 1921 Minister für Volksbildung des Freistaates Braunschweig und 1923 Minister für Inneres und Justiz. 1925 wurde Grotewohl Mitglied des Reichstages und zudem 1928 Präsident der Landesversicherungsanstalt.

Grotewohl wurde 1933 von den Nationalsozialisten seines Amtes enthoben und musste Braunschweig verlassen; er zog zunächst nach Hamburg. Ab 1938 lebte er dann in Berlin und arbeitete in einer Widerstandsgruppe um Erich W. Gniffke (ebenfalls SPD), den er aus Braunschweig kannte. Am 17.06 1945 unterschreiben Otto Grotewohl, Erich W. Gniffke, Max Fechner, Gustav Dahrendorf , Hermann Harnisch unter anderem den Gründungsaufruf für die SPD. Grotewohl wurde Vorsitzender des Zentralausschusses der SPD und, obwohl anfangs gegenteiliger Meinung, führender Befürworter einer schnellen Vereinigung von KPD und SPD. Schließlich fand am 31. März 1946 nach heftigen innerparteilichen Auseinandersetzungen in West-Berlin eine Urabstimmung unter den SPD-Mitgliedern statt. Auf die Frage: "Bist Du für den sofortigen Zusammenschluss beider Arbeiterparteien?" stimmten über 80 Prozent mit NEIN. In Ost-Berlin wurde diese Urabstimmung mit Hilfe der sowjetischen Besatzungsmacht unterbunden. So fand am 22.04 1946 in Ost-Berlin der Vereinigungsparteitag von SPD und KPD zur SED statt. Vorsitzende wurden Otto Grotewohl und das ehemalige KPD-Mitglied Wilhelm Pieck.

1949 wurde Otto Grotewohl Ministerpräsident der DDR. Er starb 1964 in Ost-Berlin. Er ist außerdem Ehrenbürger der Stadt Dresden.

• http://www.dhm.de/lemo/html/biografien/GrotewohlOtto/